A hőstressz hatása a DNS-re

Az előzőekben áttekintettük a hőstressz jelenséget, illetve az állatokra azon belül a kutyákra gyakorolt hatását. Most nézzük meg a DNS-re milyen módon hat.

A hőstressz válaszát már évtizedek óta intenzíven kutatják, viszonylag kevés ismeret áll rendelkezésre a nukleinsavakra és a nukleinsavakhoz kapcsolódó folyamatokra gyakorolt hatásairól. Ennek egyik oka, hogy a kutatások elsősorban a hősokk-fehérjékre (HSP-k) és hősokk-faktorokra (HSF-k) összpontosítanak, amelyek fontos szerepet töltenek be a génexpresszió szabályozásában és a fehérjehomeosztázis fenntartásában. Az elmúlt időszakban azonban egyre több vizsgálat foglalkozik a hőstressz DNS-integritásra gyakorolt hatásával is. Ebben az áttekintésben összefoglaljuk a hőstressz által kiváltott DNS-károsodások ismert formáit, valamint azok lehetséges kialakulási mechanizmusait.

A hőstressz jelentősen negatív hatással van a sejtekre, amely közvetlenül és közvetve is károsítja a DNS-t, illetve befolyásolhatja a genetikai folyamatokat. Ezen hatások több szinten jelentkeznek.

Oxidatív stressz (a hőhatás gyakran vált ki oxidatív stresszt a szervezetben, ami a DNS állomány sérüléséhez vezethet.), spermiumok minősége (a magas hőmérséklet növeli a spermiumok DNS framgentéciójának vagy töredezésének kockázatát, csökkenti a termékenységet), embrionális hatások (a preinplantációs embriók különösen érzékenyek a hőstresszre, amely a petesejt fejlődésére is negatívan hat.) Már régóta ismert, hogy a hőstressznek kitett sejtek érzékenyebbé válnak azokkal a hatásokkal szemben, amelyek kettős szálú DNS-töréseket (DSB-ket) okoznak, különösen az ionizáló sugárzással szemben. Ezt a jelenséget „hő által kiváltott radioszenzitizációnak” nevezik. Feltételezések szerint ennek az az oka, hogy a hőstressz gátolhatja a DNS-javító rendszerek működését, ezáltal a sejtek kevésbé hatékonyan képesek helyreállítani a keletkezett DNS-károsodásokat.

A hőstressz hatására a sejtekben egy gyors, jól szervezett molekuláris stresszválasz indul el, amelynek célja a fehérjék és a sejt működésének stabilizálása. Hőstressz hatására a hősokk-faktor 1 (HSF1) aktiválódik. Nyugalmi állapotban inaktív formában van jelen a sejtben, azonban stressz hatására trimerizálódik, majd a sejtmagba jutva a hősokk-fehérjéket kódoló gének szabályozó DNS-szakaszaihoz kötődik, és elindítja azok átírását. A HSF1 aktivációját követően fokozódik a hősokk-fehérjék (HSP-k) termelése. Ezek a fehérjék fontos szerepet játszanak a sejt védelmében, mivel segítik a stressz hatására károsodott fehérjék stabilizálását, valamint megakadályozzák azok további denaturációját. A HSP-k molekuláris chaperonként működnek, vagyis elősegítik a hibásan feltekeredett fehérjék megfelelő térszerkezetének helyreállítását. Amennyiben a károsodás mértéke túl nagy, hozzájárulnak a hibás fehérjék lebontásához is, ezáltal megelőzve a káros fehérjeaggregátumok kialakulását. A hősokk-válasz nemcsak a fehérjék védelmét szolgálja, hanem segíti a sejt túlélését is stresszhelyzetben. Ennek részeként átmenetileg módosulhat a sejtek anyagcseréje és fehérjeszintézise, hogy az energiát és erőforrásokat a károsodások helyreállítására csoportosítsa át.

A hőstressz nemcsak közvetlen DNS-károsodást okozhat, hanem befolyásolhatja az epigenetikai szabályozási folyamatokat is. Az epigenetikai módosulások nem változtatják meg a DNS bázissorrendjét, azonban hatással vannak arra, hogy az egyes gének mennyire aktívan fejeződnek ki.

Hőstressz hatására megváltozhat például a DNS metilációs mintázata, valamint a hisztonfehérjék módosulása is. Ezek a változások befolyásolják a kromatin szerkezetét, ezáltal egyes gének „könnyebben hozzáférhetővé” vagy éppen „elhallgatottá” válhatnak. Ennek következtében a sejtek génexpressziós mintázata tartósan átalakulhat, még akkor is, ha a hőhatás már megszűnt.

Különösen fontos jelenség a transzgenerációs hatás, amikor az epigenetikai módosulások nemcsak az adott egyedben maradnak fenn, hanem részben átöröklődhetnek az utódokra is. Ez azt jelenti, hogy a hőstressz hatásai akár a következő generációk fejlődésére, stressztűrésére vagy termelési teljesítményére is hatással lehetnek.

A hőstressz hatására a sejtekben megnövekszik a DNS-károsodások, különösen a DNS-szál törések száma, miközben fokozódik az oxidatív stressz is, ami tovább növeli a sejten belüli károsodások kockázatát. Ezzel párhuzamosan a sejt egy védekező mechanizmust aktivál, a hősokk-választ, amelynek célja a fehérjék stabilizálása és a sejtműködés fenntartása stresszhelyzetben. A folyamat során hősokk-fehérjék termelődnek, amelyek segítik a károsodott fehérjék helyreállítását vagy lebontását. Emellett a hőstressz nemcsak közvetlen sejtkárosodást okoz, hanem epigenetikai szinten is hatással van a sejtműködésre, mivel megváltoztathatja a génexpresszió szabályozását, ami hosszabb távon is befolyásolhatja a sejtek működését és alkalmazkodóképességét.